Die Region der Großen Seen ist Heimat für Tausende von Arten und eine Vielzahl von Ökosystemen. Viele Arten gedeihen, obwohl einige als gefährdet gelten. Arten mit sehr spezifischen Lebensraumansprüchen sind anfällig für Veränderungen, ebenso wie größere Säugetiere, die möglicherweise historisch als Schädlinge gejagt wurden und ihre Populationszahlen noch nicht wiederhergestellt haben.
Artengruppen
Säugetiere
Historisch gesehen wurde der Grauwolf in der Region der Großen Seen als gefährdet aufgeführt, aber zum Ende des Jahres 2010 wurden sie von der Liste gestrichen. Die drei Säugetierarten, die derzeit als gefährdet aufgeführt sind, sind alle Fledermäuse. Sie haben aufgrund des Weißnasensyndroms Populationsrückgänge erlitten. Die Indiana-, Grau- und Ozark-Großohrfledermäuse sind alle gefährdet durch einen weißen Pilz, der seit 2006 mehr als eine Million Fledermäuse getötet hat. Andere Faktoren, die die Fledermauspopulationen beeinflusst haben, sind Lebensraumverlust und Störung des Winterschlafs durch Menschen.
Vögel
Die Region der Großen Seen ist Heimat für vier Vogelarten, die auf der bundesweiten Liste der gefährdeten Arten stehen. Aufgrund des Lebensraumverlustes durch den Staudammbau von Flüssen hat die Zwergseeschwalbe einen großen Teil ihres Lebensraums verloren. Menschliche Eingriffe in seinen Lebensraum haben den Kirtland-Waldsänger beeinflusst. Zunahmen der Küstenentwicklung und Erholung rund um die Ufer der Großen Seen haben den Nistlebensraum des Pfeiferregenpfeifers beeinträchtigt. Nordamerikas größter Vogel, der Kranich, ist ebenfalls in der Region gefährdet aufgrund von Lebensraumverlust und Jagd.
Reptilien
Im April 2011 wurden keine Reptilienarten in der Region als gefährdet aufgeführt, aber drei werden überwacht und für die Liste in Betracht gezogen. Aufgrund der Entwässerung von Sumpfland und Entwaldung sind die Kupferbauch-Natternatter und der Eriesee-Wassernatter in der Region als gefährdet aufgeführt. Der Verlust von Lebensraum und der Mangel an Baumbedeckung haben die Schlange einem größeren Risiko durch Raubtiere ausgesetzt. Die giftige östliche Klapperschlange Massasauga ist in jedem Bundesstaat, in dem sie vorkommt, als gefährdet oder vom Aussterben bedroht aufgeführt. Lebensraumverlust und vorsätzliche Tötung durch Menschen hatten beide einen großen Einfluss auf die Art. Beide Arten könnten jederzeit gefährdet werden.
Fische
Die Region der Großen Seen ist Heimat für drei Arten gefährdeter Fische. Der blasse Stör hat einen großen Teil seines Flusslebensraums aufgrund des Staudammbaus von Wasserstraßen verloren. Er ist nicht dafür geeignet, in Seenlebensräumen zu überleben, und hat daher Populationsrückgänge erlitten. Der Scioto-Madtom ist als gefährdet aufgeführt, obwohl er möglicherweise bereits ausgestorben ist; es wurden nur 18 Exemplare jemals gesehen, und seit 1957 wurde keiner mehr dokumentiert. Der Topeka-Shiner ist ein kleiner Fisch, der in Bächen vorkommt und hauptsächlich aufgrund von Umleitung für Feldbewässerung und der Einführung von Raubfischen in ihren Lebensraum zurückgegangen ist.