Eulen
Große Eulen sind dafür bekannt, das Mauswiesel zu jagen. Wiesel jagen und suchen auf dem Boden nach Aas, nach jedem kleinen Nagetier, das ihnen über den Weg läuft. Eulen sind sehr intelligente Kreaturen und dank ihres ausgezeichneten Sehvermögens können sie Wiesel aus der Luft beim Futtersuchen entdecken. Obwohl Wiesel beim Laufen bis zu sechs Meilen pro Stunde erreichen können, wird ein tief fliegende Eule sie leicht fangen und sofort töten.
Habichte
Genau wie Eulen jagen und töten Habichte aktiv jedes Mauswiesel, dem sie begegnen. Habichte können größer sein als die meisten Eulen und machen daher kurzen Prozess mit Mauswieseln, die sich im Freien aufhalten. Habichte haben ein extrem gutes Sehvermögen und warten geduldig darauf, dass Wiesel aus ihrem Bau kommen, bevor sie zuspringen. In vielen Fällen weiß das Mauswiesel nicht, dass es verfolgt wird, bevor es zu spät ist.
Füchse
Der Fuchs ist ein Hauptfressfeind des Mauswiesels. Füchse sind deutlich größer als das durchschnittliche Mauswiesel und können sie leicht fangen und töten. Da Wiesel dieselben Nahrungsmittel jagen wie Füchse – wie Nagetiere – kommen sie regelmäßig miteinander in Kontakt. Die einzige wirkliche Verteidigung, die ein Mauswiesel besitzt, ist die Fähigkeit, übelriechende Gerüche aus seinen Analdrüsen abzugeben. Dies ist jedoch gegen einen so großen Fressfeind nutzlos.
Katzen
Große Katzen wie Berglöwen greifen Mauswiesel an und töten sie. Obwohl das Mauswiesel die Fähigkeit hat, Beute zu jagen und zu töten, die bis zu fünfmal so groß ist wie sie selbst, hat es gegen einen großen Fressfeind kaum eine Chance. Mauswiesel stoßen einen schrillen quietschenden Ruf aus und zischen, wenn sie bedroht werden. Dies wirkt jedoch selten gegen einen großen Fressfeind und ist eher eine Warnung als ein wirksamer Abwehrmechanismus.