Opossums sind am engsten mit anderen Mitgliedern der Ordnung Didelphimorphia verwandt, die alle lebenden und ausgestorbenen Opossums umfasst. Innerhalb dieser Gruppe sind sie am engsten mit der Familie Didelphidae verwandt, die alle lebenden Opossums umfasst. Unter den lebenden Opossums ist das Virginia-Opossum (Didelphis virginiana) am engsten mit allen anderen lebenden Opossums verwandt.