Die ersten Großsäugetiere erschienen im Känozoikum (Cenozoic Era), auch „Zeitalter der Säugetiere“ genannt, das vor ca. 66 Millionen Jahren nach dem Aussterben der nicht-avianen Dinosaurier begann.
Frühe Großsäugetiere: Condylarthen, Uintatherien, Brontotherien, Andrewsarchus, Basilosaurus. Das Känozoikum ermöglichte vielfältigen Großsäugetieren, die von Dinosauriern freigewordenen ökologischen Nischen zu besetzen.