Kopffüßer werden von einer Vielzahl von Meereslebewesen gejagt. Fische wie Thunfisch, Schwertfisch und Haie jagen sie, ebenso Meeressäuger wie Delfine, Robben und Seelöwen. Seevögel einschließlich Albatrosse, Möwen und Pelikane ernähren sich ebenfalls von Kopffüßern, genauso wie Reptilien wie Schildkröten und Krokodile. Cetaceen wie Wale und Schweinswale sowie sogar andere Kopffüßer wie Riesenkalmare und Oktopusse zählen zu den Fressfeinden.
Neben Prädation sind Kopffüßer auch für verschiedene Parasiten und Krankheiten anfällig.