Nordamerikanische Otter stehen relativ hoch in der Nahrungskette, haben jedoch Fressfeinde:
* Große Säugetiere: Wölfe, Schwarzbären und Grizzlybären, insbesondere Junge oder kranke oder verletzte Individuen.
* Andere Fressfeinde: Luchse, Kojoten und im südlichen US-Bereich Alligatoren und Krokodile.
* Greifvögel: Steinadler und gelegentlich Weißkopfseeadler können kleinere oder junge Otter erbeuten.
Diese Interaktionen sind nicht immer häufig, da Otter schnell, wendig sind und dichtes Vegetationsgebiet und Wasserwege zur Deckung und Flucht nutzen.