Man geht davon aus, dass Affenpocken (Mpox) in Zentral- und Westafrika entstanden sind, wo das Virus in bestimmten Tierpopulationen endemisch ist.
Obwohl der Name auf Affen hindeutet, ist das natürliche Reservoir (wo das Virus natürlich vorkommt) vermutlich bei Nagetieren zu finden.
Der erste menschliche Fall wurde 1970 in der Demokratischen Republik Kongo dokumentiert.